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IMUNOPROTEÇÃO HUMORAL E CELULAR NA GRAVIDEZ

IMUNOPROTEÇÃO HUMORAL E CELULAR NA GRAVIDEZ

Quando o tecido sincíciotrofoblástico fetal começa a formar a placenta para implantar-se no endométrio materno, pelo fato de metade de seu patrimônio genético pertencer ao pai, o embrião funciona inicialmente como um “corpo estranho” invasor ou como um órgão transplantado, entretanto, o sistema imune materno desencadeia mecanismos para reconhecimento de sua carga genética diferente e protegê-lo contra a destruição ou rejeição.
Apesar da presença de um grande número de células do sistema imunológico no endométrio, o feto, que pode ser considerado um semi-enxerto, consegue, em geral, sobreviver durante todo o período gestacional. Desde o início da gravidez, o sistema imunológico materno, através dos linfócitos T, B e células NK “natural killer”, desencadeia uma dupla resposta imune, humoral e celular, produzindo imunorreguladores que determinam o futuro da gestação.
A resposta celular é representada principalmente pela ativação das células NK que, em princípio, deveriam rejeitar o feto, enxerto ou tumor. Elas existem em grande quantidade no endométrio e um equilíbrio adequado de sua função é fundamental no processo de aceitação ou não do embrião.
Esse equilíbrio é obtido pela ação de anticorpos bloqueadores contra o HLA paterno produzidos pela mãe, que camuflam os antígenos da superfície do sincíciotrofoblasto fetal, e também, pela produção, pelo próprio embrião, de uma molécula denominada HLA-G expressa na membrana de suas próprias células, que participa do processo de inativação das células NK.
Essa produção de anticorpos bloqueadores maternos contra o HLA paterno que protegem o embrião recém-implantado no útero, recebe o nome de aloimunidade. A avaliação da presença de tais anticorpos pode ser feita com um exame denominado Cross-Match (realizado por Citometria de Fluxo Quantitativa), que pesquisa a existência de anticorpos contra linfócitos paternos no sangue da mãe.
Paralelamente, os outros linfócitos, ativados pela presença das proteínas estranhas do embrião “invasor”, desencadeiam uma resposta imune humoral com produção de citocinas Th2 (linfócitos Thelper), que, por sua vez, provocam outra resposta imune com ativação da produção de todos os anticorpos IgG e IgA pré-existentes na memória imunológica da mãe, assim como a de anticorpos IgM inespecíficos, aumentando acentuadamente as suas concentrações plasmáticas. Um aumento da taxa de quaisquer anticorpos durante a gravidez deve sofrer rigoroso diagnóstico diferencial entre uma nova infecção, um recrudescimento patológico e a imunoestimulação da própria gravidez. Nesta última, ocorre um aumento natural dos títulos de anticorpos IgG e IgA, sem que isto represente recrudescimento de qualquer doença, podendo apresentar resultados sorológicos falso-positivos devidos, principalmente, a anticorpos IgM inespecíficos (em geral, desacompanhados de um aumento significativo dos respectivos anticorpos IgG).
Com a evolução da gravidez, esses anticorpos IgM inespecíficos vão diminuindo até desaparecer, enquanto que grande parte dos anticorpos IgG produzidos pela mãe são passivamente transferidos ao feto para garantir a sua defesa imunológica até os 5 a 6 meses após o nascimento. Pois que se a memória imunológica da mãe é conseqüência dos antígenos do ambiente em que ela vive, a criança que vai nascer ali já conta com uma proteção provisória passiva que a defenderá até que ela própria comece a formar seus anticorpos.
A metade da carga genética do embrião se origina da mãe. A outra metade, do pai.
Antígenos chamados de HLA (Human Leucocyte Antigen), determinados por um sistema localizado no braço menor do cromossomo 6, apresentam 3 classes de genes, dos quais aqui só citamos os clássicos e não-clássicos da classe I.




HLA Classe I:

* Clássicos: HLA-A, HLA-B e HLA-C, encontradiços na superfície das membranas celulares,
* Não-clássicos: HLA-E, HLA-F e HLA-G,
O primeiro contato invasivo entre o embrião e sua mãe ocorre no endométrio, cerca de seis a oito dias após a fecundação. Essa implantação, também chamada de nidação, se realiza entre o sincício/citotrofoblasto (superfície fetal) e a decídua (superfície materna). É só a partir da data da nidação que começa a produção da β-GCH – beta gonadotrofina coriônica humana.

O sinciciotrofoblasto, que vai formar a placenta, se origina a partir do citotrofoblasto e depende de uma perfeita adesão às células deciduais para tornar-se funcionalmente eficiente. Ele envolve praticamente todo o embrião e os antígenos de sua superfície precisam ser ligados a anticorpos maternos protetores, também conhecidos como anticorpos bloqueadores.
Para haver uma boa evolução da gestação é preciso que a mulher produza anticorpos direcionados contra os HLAs do marido. Quando o casal tem excesso de similaridade ou compatibilidade entre os seus HLAs, como no caso de casamentos consangüíneos, incestuosos ou até por pura coincidência, a mulher pode ter insuficiência na produção desses “HLA-antimarido”, não alcançando nível suficiente de anticorpos bloqueadores para proteger o embrião e apresentar abortos de repetição.

O citotrofoblasto se caracteriza por expressar um HLA não-clássico, o HLA-G.

As células NK (Natural Killer) constituem cerca de 15 % dos linfócitos do sangue, e se caracterizam por não apresentar receptores como os dos linfócitos T e B. Essas células podem ser encontradas na decídua e induzem a destruição celular (lise) através de dois processos: pelo contato direto com a célula-alvo (citotoxicidade natural) e por intermédio de linfócitos B (citotoxicidade anticorpo-dependente).

Geralmente, as células NK são ativadas por outras células que não expressam moléculas HLA próprias, como células cancerígenas ou células alteradas infectadas por certos vírus. Na superfície das células NK podem ser encontrados receptores inibidores e receptores ativadores. Estudos recentes demonstraram que durante a gestação normal ocorre uma elevação do número de receptores inibidores nas células NK deciduais que reconhecem as moléculas HLA-G fetais assim prevenindo a sua ativação. O reconhecimento das moléculas HLA-G pelas células NK promove uma resposta imune a favor do sucesso gestacional.

Casais que apresentam excesso de compatibilidade HLA, conforme já citado anteriormente, geram fetos com moléculas HLA-G muito semelhantes às HLAs maternas, fazendo com que as células NK maternas as ignorem. Por conseqüência, não havendo ação de anticorpos bloqueadores sobre as células NK da mãe, estas serão ativadas e promoverão uma resposta imune indesejável, do tipo Th1, culminando com a rejeição do feto.

Essas respostas chamadas Th1 ou Th2 são caracterizadas pela secreção de determinadas Interleucinas (IL).
A resposta Th1 secreta as citocinas IL-2, interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) que promovem toxicidade às células embrionárias e às trofoblásticas, levando à sua rejeição e ao aborto.
Já a resposta Th2 secreta as citocinas IL-4, IL-5, IL-10 que, suprimindo as citocinas da resposta Th1, contribuem para o bom crescimento placentário e para o perfeito desenvolvimento fetal.

Comentário:
Mesmo antes de ocorrer uma fecundação, o “livre trânsito” repetido de espermatozóides e linfócitos do sêmen no interior do sistema reprodutivo feminino, inclusive pelo peritônio, já vai preparando imunologicamente a futura mãe com “HLA anti-marido”, o que acabará por facilitar o sucesso da próxima gravidez. Mulheres poligâmicas podem não produzir previamente suficientes anticorpos bloqueadores contra “determinado marido”.
Da mesma forma, o uso freqüente de preservativos, o coito interrompido e a falta de estimulação do ponto de Gräfenberg com ausência de orgasmos sincronizados, cada qual por seu motivo, não favorecem a reprodução.

http://www.sementherapy.com/ananova.htm

Dr. Pierre G. J. Ciriades – Médico Patologista – CRM: 17.215